НОВЫЙ ПРЕПАРАТ БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА – НОВАКУТАН-БТА

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

АВТОРЫ:

Орлова Ольга Ратмировна - д.м.н., профессор кафедры нервных болезней Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); профессор кафедры пластической, реконструктивной хирургии, косметологии и клеточных технологий ФДПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Орлова Александра Сергеевна - к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии Института цифрового биодизайна и моделирования живых систем ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

Красавина Диана Александровна - д.м.н., профессор кафедры хирургических болезней детского возраста ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург

Газитаева Зарема Ибрагимовна - врач – челюстно-лицевой хирург, пластический хирург, гериатр, директор медицинского департамента Novacutan, ООО «Медбиосистем», Москва

Автомонов Владимир Юрьевич - врач-дерматовенеролог, косметолог, клиника «Медея Эстетик Фемили», член Экспертного совета НАКЭМ, научный руководитель школы клинической анатомии МГИДО, эксперт Novacutan, Тверь

Эволюция применения ботулинического токсина типа А (БТА) представляет собой интересный путь от его первоначального открытия в качестве терапевтического средства до широкого использования в косметологических процедурах [1]. С 1980-х гг. БТА стал общепризнанным методом лечения различных состояний, включая блефароспазм, косоглазие, спастичность, связанную с инсультом, и цервикальную дистонию. Позднее, в 2001 г., к областям использования БТА были добавлены и косметологические показания, что существенным образом преобразовало область эстетической медицины [2]. В настоящее время инъекции БТА являются самой популярной нехирургической косметической процедурой во всем мире [3].

Действующее вещество препарата получают из бактерий Clostridium botulinum, которые можно классифицировать на различные серотипы и подтипы. Среди 7 различных серотипов ботулотоксина (A-G) типы A и B в настоящее время лицензированы в качестве терапевтических средств благодаря их функциональным характеристикам и эффективности.

Популярность БТА как терапевтического и эстетического средства обусловлена его эффективностью, нейроспецифичностью, безопасностью, полной обратимостью действия и низкой скоростью образования антител. БТА блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, что приводит к временному снижению или прекращению сокращения мышц. Он используется для временной коррекции морщин, которые являются результатом сокращения и нормального движения мимических мышц. Это приводит к временному улучшению внешнего вида областей, затронутых морщинами, разглаживанию кожи и уменьшению потоотделения.

В связи с большой популярностью препарата во всем мире растет спрос на инновационные продукты на основе БТА. С момента первого одобрения применения БТА в 1989 г. продолжают выпускаться различные препараты на основе БТА, которые можно разделить на три типа: первый тип содержит комплекс БТА в порошковой формуле, второй тип - свободный от комплексообразующих белков БТА, также в порошковой формуле, и третий тип — комплекс БТА в жидкой формуле [4].

Фармакологические особенности препаратов БТА

БТА в природе синтезируется в виде макромолекулярных белковых комплексов, которые состоят из связанных между собой активного нейротоксина и нетоксиновых вспомогательных белков (NAP) [5]. Молекулярная масса активного нейротоксина составляет 150 кДа. Состав NAP в различных препаратах отличается [6]. Молекулярная масса молекул БТА варьирует от 300 до 950 кДа и зависит от состава NAP и особенностей производственного процесса [7].

Различные препараты, доступные на рынке, различаются по дозировке, химическим свойствам, биологической активности и молекулярной массе и, следовательно, не являются взаимозаменяемыми. Процесс производства и условия, такие как рН, температура, формула препарата и его концентрация, также отличаются и имеют чрезвычайно важное значение. Изменения в технологических процессах и условиях могут увеличить вероятность образования инактивированных белков-анатоксинов, которые, в свою очередь, могут быть иммуногенными. Для безопасного клинического применения и достижения оптимальных результатов практикующим врачам необходимо разбираться в таких клинических характеристиках препаратов, как эффективность, коэффициент конверсии и безопасности (распространение токсина и его иммуногенность) [8].

Кроме того, понимание клинической фармакологии БТА важно для стандартизации используемых методик и достижения оптимальных последовательных терапевтических результатов. Препараты и процедуры должны выбираться и назначаться в соответствии с индивидуальными потребностями и целями лечения.

Препараты БТА значительно изменились с момента их первоначального появления для терапевтического и эстетического применения. Первые поколения препаратов OnabotulinumtoxinA, AbobotulinumtoxinA и IncobotulinumtoxinA уже продемонстрировали доказанную безопасность и эффективность. Разработки же формул нового поколения (препараты России, Кореи и Китая и др. стран) направлены на усовершенствование профилей терапевтической безопасности и эффективности.

Как мы отметили выше, все препараты БТА уникальны и не являются взаимозаменяемыми, поскольку различаются молекулярной структурой, стабильностью, единицей биологической активности, фармакологическими показателями in vivo, иммуногенностью, терапевтическим профилем безопасности и эффективности, а также вспомогательными веществами.

В табл. 1 представлена сравнительная характеристика различных биофармацевтических показателей невзаимозаменяемых ботулинических токсинов.

Таблица 1. Сравнительная характеристика биофармацевтических показателей невзаимозаменяемых ботулинических токсинов

Препарат Новакутан-БТА – новое слово в ботулинотерапии

Новакутан-БТА - это новый препарат БТА, созданный из уникального запатентованного штамма СВАТ-4. Молекула Новакутан-БТА состоит из активного белка нейротоксина (~150 кДа), окруженного защитными комплексообразующими белками (нейропротеин ассоциированные белки 773 кДа), гемагглютининами и нетоксиновыми не агглютининовыми полипептидами.

Комплексообразующие белки играют важную роль в стабилизации и защите активного нейротоксина от изменений температуры (термического стресса), что способствует тому, что в комплексной форме ботулинический ТОКСИН является структурно более устойчивым к воздействию:

• повышенных температур;

• рН, влияющего на активность токсина, что способствует защите от разложения под воздействием кислоты желудочного сока и ферментов;

• протеолитического и ферментного расщепления (при отделении нейротоксина от нетоксичного компонента его чувствительность к воздействию кислоты и протеолитических ферментов существенно увеличивается) и приобретению иммуногенных свойств.

Препарат Новакутан-БТА обладает целым рядом основных преимуществ и отличий.

1. Производственная площадка «Хуонс БиоФарма Ко. Лтд» в высокотехнологичном предприятии полного цикла (от производства фармацевтической субстанции до упаковки готовой продукции), соответствующая стандартам GMP. Качество исходного сырья и вспомогательных веществ соответствуют требованиям европейской и американской фармакопеи.

2. Использование уникального запатентованного штамма СВАТ-4.

3. Многоступенчатая биотехнологическая очистка конечного продукта с использованием нескольких методов (два этапа анионообмена, гель- фильтрационная хроматография, экстракция токсина, удаление нуклеиновых кислот). С целью уменьшения иммуногенности и исключения патогенности удаляются белки и нуклеотиды клеток-хозяина, а также эндотоксины, что позволяет получить ботулотоксин с высокой степенью очистки (98,99%).

4. Разные технологии тестирования активности препарата: исследование полулетальной дозы (LD50). Биологическая активность Новакутан-БТА была основана на полученных показателях LD50 после проведения ее оценки у лабораторных мышей. В тесте in vivo реакция на электрическую стимуляцию после введения препарата в мышцы задних конечностей мышей дозозависимо снижалась; реакция была аналогична реакции на OnabotulinumtoxinA. Проявления симптомов токсичности Новакутан-БТА аналогичны симптомам препаратов БТА, имеющихся на эстетическом рынке; специфической токсичности препарат также не имеет.

5. Значительное влияние на биологическую активность БТА могут оказывать используемые вспомогательные вещества, которые добавляют с целью предотвращения агрегации белка и поверхностной адсорбции, повышения его стабильности и продления срока хранения.

6. В отличие от других препаратов БТА в технологическом процессе производства Новакутан-БТА используется сублимационная сушка (процесс, при котором вода или другой растворитель из твердого состояния непосредственно переходит в газообразное, минуя жидкое состояние). Для этого материал выдерживается при сниженном давлении и увеличенной до точки сублимации температуре, когда вода/растворитель испаряется без промежуточного расплавления, что позволяет сохранить качество продукта лучше, чем при лиофильной сушке, так как сублимация не проходит этап таяния, который может повлиять на структуру и качество продукта. Кроме того, сублимационная сушка проще в контроле и мониторинге, чем лиофильная сушка, поскольку она не требует сложной системы вакуумной и термической обработки [9].

Таким образом, Новакутан-БТА обладает уникальными характеристиками и клиническим профилем, являясь новым оригинальным продуктом среди препаратов БТА [9].

Показания к применению Новакутан-БТА

В РФ основными показаниями к применению Новакутан-БТА являются: временная коррекция гиперкинетических складок верхней трети лица (межбровных, лобных и периорбитальных морщин типа «гусиные лапки») у взрослых.

В табл. 2 представлены способ применения и дозы для препарата Новакутан-БТА.

Таблица 2. Способ применения и дозы Новакутан-БТА

Проведенные исследования клинической эффективности препарата Новакутан-БТА

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном параллельном активно-контролируемом клиническом исследовании III фазы пациенты группы Новакутан-БТА отметили сопоставимую эффективность и общую удовлетворенность процедурой коррекции морщин в области глабеллы при сравнении с OnabotulinumtoxinA. В исследование было включено 267 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы (Новакутан-БТА [n=135] и OnabotulinumtoxinA [n=132]). Через 4 недели уровень ответа составил 90,15% и 92,31% в группах Новакутан - БТА и OnabotulinumtoxinA соответственно. Различий по частоте нежелательных явлений и удовлетворенности пациентов эффектом процедуры между группами также выявлено не было [10].

В исследовании В.Ю. Автомонова с соавт. (2024) приняло участие 42 пациента, из которых 22 человека (контрольная группа) получали Новакутан-БТА (3 подгруппы - 1(n=7) восстановление 1,0 мл на флакон 100 ЕД; 2 (n=7) - 2,0 мл на флакон 100 ЕД; 3 (n=8) - 2,5 мл на флакон 100 ЕД) и 20 (группа сравнения) - Ботокс ® в рекомендованных терапевтических дозировках с целью коррекции мимических морщин. Препараты вводились по одинаковой схеме, общая дозировка была сопоставима в обеих группах. Анализ эффективности проводился на 14, 30, 60, 90 и 120-е сутки после первой инъекции. Авторами было выявлено, что при инъекциях Новакутан-БТА эффект развивался быстрее (2-3-й день) по сравнению с группой сравнения (4-7-й день). Местные и системные реакции развились у 2 и 4 пациентов групп Новакутан-БТА и Ботокс соответственно. Удовлетворенность эффектом от проведенной процедуры была самой высокой в третьей подгруппе пациентов (восстановление 2,5 мл на 100 ЕД препарата) и в целом была выше у пациентов контрольной группы по сравнению с группой сравнения [9].

Продолжение исследований с целью оптимизации безопасности и эффективности препаратов БТА имеет важное значение для большего их соответствия разнообразным потребностям пациентов и врачей [11].

И в заключение

Таким образом, с тех пор как первый препарат БТА появился на рынке уже почти четыре десятилетия назад, стали доступны многие другие его виды. Расширение использования новых препаратов важно для пациентов. В на- стоящее время препараты БТА используются в терапевтических и косметологических целях, и их инъекции были зарегистрированы как самая популярная запрашиваемая и выполняемая косметологическая процедура.

Препарат Новакутан-БТА - новый ботулинический токсин с исследованной клинической эффективностью и безопасностью.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Carruthers A., Kane M.A., Flynn T.C., et al. The convergence of medicine and neurotoxins: a focus on botulinum toxin type A and its application in aesthetic med- icine--a global, evidence-based botulinum toxin consensus education initiative: part I: botulinum toxin in clinical and cosmetic practice. Dermatol Surg. 2013; 39(3 Pt 2): 493-509. doi:10.1111/dsu.12147.

[2] Lee W., Jung H.H. The Botulinum Toxin Innovation: From Powder to Liquid. Der- matol Surg. 2024; 50(9S): S48-S51. doi: 10.1097/DSS.0000000000004358.

[3] Diaddigo S.E., LaValley M.N., Asadourian P.A., Rohde C.H. «Barbie botox>>: The systematic review of a popular trend. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2024; 88: 45- 46. doi:10.1016/j.bjps.2023.10.136.

[4] Юсова Ж.Ю. Балансирующие техники БТА и возможности современных препаратов //Метаморфозы. - 2021.- No 35. - С. 74–78.

[5] Burgen A.S., Dickens F., Zatman L.J. The action of botulinum toxin on the neuro- muscular junction. J Physiol. 1949; 109(1-2): 10-24. doi:10.1113/jphysiol.1949. sp004364.

[6] Dressler D., Adib Saberi F. Botulinum toxin: mechanisms of action. Eur Neurol. 2005; 53(1):3-9. doi:10.1159/000083259.

[7] Suh Y., Jeong G.J., Noh H., et al. A multicenter, randomized, open-label compara- tive study of prabotulinumtoxinA with two different dosages and diverse proportion- al injection styles for the reduction of gastrocnemius muscle hypertrophy in Asian women. Dermatol Ther. 2019; 32 (5):e13009. doi:10.1111/dth.13009.

[8] Samizadeh S., De Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018; 11: 273-287. doi:10.2147/CCID. S156851.

[9] Новокутан-БТА такой же, как все, или отличный? / В.Ю. Автомонов, Ю.А. Ивановская, Ж.А. Городничева, А.Н. Сидорина //Метаморфозы. - 2024. - No 45.-C. 76-79.

[10] Yoo K.H., Lee Y.W., Lee J.S., Kwon S.H., Huh C.H., Kim B.J. Efficacy and Safety of a New Botulinum Toxin (HU-014) Versus Existing Onabotulinumtoxin A in Sub- jects with Moderate to Severe Glabellar Lines. Dermatol Surg. 2021; 47(3): 91–96. doi:10.1097/DSS.0000000000002789.

[11] Martin M.U., Frevert J., Tay C.M. Complexing Protein-Free Botulinum Neuro- toxin A Formulations: Implications of Excipients for Immunogenicity. Toxins (Basel). 2024; 16(2): 101. doi:10.3390/toxins 16020101.

Источник: журнал «Вестник ботулинотерапии МООСБТ»